Новые подходы к реабилитации пациентов с вирусными гепатитами C

Успехи теоретической и клинической медицины 2001г.,вып 4, с.190-192 Материалы научных исследований Российской Медицинской Академии Последипломного образования

© Л.В. Погорельская и др.

В настоящее время сложилась неблагополучная эпидемическая ситуация по вирусным гепатитам с парентеральным путем инфицирования, особенно растет удельный вес ГВ и ГС. Важным достижением стала возможность выявления и идентифицикации вирусов, обнаружения их репликации по маркерам, благодаря внедрению иммуноферментных, радиоиммунных методов, особенно метода полимеразной цепной реакции в виде количественного и качественного определений ДНК и РНК. Это способствовало уменьшению количества криптогенньк гепатитов и циррозов (по классификации 1994 г. в Лос-Анджелесе).

Актуальность проблемы обусловлена высокой инфицированностью населения в мире, длительностью течения, развитием фиброза и высокой стоимостью лечения.

Инфицированность населения мира ВГ: гепатитом В -около 2-х млрд. человек и гепатитом С - около 500 млн. человек, что составляет около 3%, а распространение инфекции не поддается существенному ограничению. В России проживает более 1 млн. носителей вируса С, но 20% хронических гепатитов остаются этиологически не идентифицированными, ежегодно 1,5 млн. человек в год умирают от хронических заболеваний печени.

Гепатит С вызывается РНК - содержащим вирусом группы флавивирусов, с парентеральным путем инфицирования, особенно через наркотики и при переливании крови больного и длительном контакте с малыми дозами ее, при недостаточной обработке мединструментария. НСV имеет 6 основных генотипов, 80 субтипов, каждый из которых в результате генных мутаций образовывает квазевиды. Острый НСV- гепатит составляет до 90% всех парентеральных ОВГ.

Инфицирование вирусом НСV, в большинстве случаев, приводит к развитию хронического гепатита С, часто имеющего скрытое течение, но постепенно прогрессирующего и приводящего к развитию цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы. ХВГ развиваются среди инфицированных НСV в 70-90% случаев. ОВГ С характеризуется легким течением, редкой и неинтенсивной желтухой с незначительной интоксикацией, невыраженным продромальным периодом до 150 дней, преимущественно, с умеренным повышением трансаминаз. Клинические проявления ОВГС мозаичны, чаще встречаются субклинические формы, маскирующиеся под другие заболевания. Основная жалоба -астенизапия, усталость. Быстропрогрессирующие и фульминантные формы развиваются на фоне иммунодефицитных и токсических состояний. Пациенты обращаются на стадии фиброза. Актуальной является задача предотвращения хронизации процесса, сохранения функции печени и других органов, продления активной жизни.

Основным критерием дифференциальной диагностики острой и хронической НСV инфекции является выявление иммуноглобулинов М и G, а стадия процесса определяется по маркерам репликации вируса: определение РНК в ПЦР.

Большой проблемой являются внепеченочные проявления, они проходят под маской ревматоидного артрита, геморрагического васкулита, сывороточной болезни, эссенциальной смешанной криоглобулинемии, заболеваний щитовидной железы, синдрома Рейно, гломерулонефрита, периферической нейропатии, узелкового периартериита, полимиозита, фиброзирующего альвеолита, апластического синдрома и агранулоцитоза. В патогенезе этих поражений имеют важное значение персистенция и репликация вируса не только в печени, но и вне ее, например, в клетках костного мозга, мутации генома и гетерогенность структуры вируса, прямой цитопатический эффект вируса и, обусловленные им, иммунные нарушения, иммуногенетические факторы хозяина. Предположение о прямом цитопатическом действии подтверждается незначительной воспалительной инфильтрацией ткани печени и зависимостью степени воспаления от концентрации вируса. Анализ специфических популяций Т-клеток предполагает иммунологическую опосредованность повреждения, зависящую от особенностей развития инфекции (медленная репликация, мутация вируса) и снижение иммунного ответа за счет недостаточности продукции эндогенного интерферона.

Среди наиболее сложных и до конца нерешенных вопросов этой многогранной проблемы является лечение больных хроническим вирусным гепатитом. Клиническое использование общепринятого лечения не всегда обеспечивает надежный терапевтический эффект. Ограниченная эффективность ИФН определяет необходимость учитывать наличие или отсутствие показаний. Важнейший аспект проблемы НСV- поиск путей активной специфической терапии для стабильного купирования инфекционного процесса.

Интерфероны играют существенную роль в механизмах регуляции гомеостаза, представляют собой противовирусные и иммуномодулирующие белки для защиты от вирусов, бактерий и др. Они взаимодействуют с клетками связывая специфические рецепторы на их поверхности. Интерфероновая система является “аварийной защиты", которая включает контрольно-регуляторные функции, вызывает иммуно-модулирующий, противовирусный эффекты. Являясь фактором неспецифической защиты, интерферон действует как многофункциональный цитокин, индуцирует каскад иммунологических реакций, в конечном счете, обеспечивающих противовирусную защиту клеток (Л.Е.Павлова, 2000). В инфицированных вирусом клетках интерфероны индуцируют продукцию противовирусных белков, подавляя синтез РНК. Иммуномодулирующий эффект интерферона проявляется увеличением активности естественных киллеров, цитотоксических Т- лимфоцитов, повышением экспрессии антигенов НLА класса 1.

Основу противовирусной терапии вирусных гепатитов составляет интерферон. Несмотря на большое количество публикаций, посвященных интерферонотерапии, единого мнения в отношении применения противовирусных препаратов при хронических вирусных гепатитах нет. Начиная с 1986г клинике вирусных гепатитов назначались различные ИФН. Основными показаниями для назначения противирусной терапии являются фаза репликации НCV, внепеченочные проявления, морфологические признаки активности хронического гепатита.

Многочисленные исследования позволили определить схемы введения интерферона в различных дозировках, которые являются "золотым стандартом". При таком режиме лечения транзиторный ответ наблюдался у 50%, стойкий - у 20-30%, при остром гепатите при назначении такой дозы на протяжении 3 мес. положительный эффект получен у 70 %. При хроническом гепатите лечение препаратом - от 1 года до 2-х лет, либо дозы ИФН увеличиваются либо комбинируются с противовирусными препаратами рибавирином, амантадином.

При лечении больных ОВГ препаратами альфа-интерферона стойкая ремиссия процесса по данным Hoofnagli, Di Bisceglie (1997г.) наступает в среднем у 30-60% молодых пациентов без сопутствующей патологии, у пациентов общей популяции -лишь 5%. Применение “высоких доз” при остром ГС не позволяет решить вопрос целесообразности ранней интерферонотерапии. Сравнение показателей клинико-биохимической ремиссии у 57 % больных ХГС и у 20 % больных смешанной формой ГВГС свидетельствуют о пересмотре тактики лечения. Не эффективно лечение "высокими дозами" хронического ВГ и мутантных штаммов НСV. Удлинение срока лечения увеличивает стоимость терапии и частоту побочных эффектов, что не позволяет широко использовать данные схемы.

Применяемая комбинированная терапия интрона и антивирусного средства ребетола -"рибаверина" -терапия при высокой вирусной нагрузке, эффективная также в лечении обострении после успешной монотерапии интерфероном в 52% случаев и в 16% эффективна у не ответивших на интерферон (Schalm SW.,1997), но ребетол имеет значительные тератогенные и эмбриогенные эффекты, что ограничивает его применение. Также применяются индукторы интерфероногенеза, в частности амиксин, для предотвращения развития фиброза печени.

Поис повышения эффективности альфа-интерферонов к соединению полиэтиленгликоля с рекомбинантным альфа 2а -интерфероном (рофероном А), названым в США ПЕГАСИС (Н.П.Блохина, 2000). ПЭГ создает вторично барьер, который защищает интерферон от быстрого выведения из организма и сохраняет его способность подавлять вирус НСV(М.Нагiis.,1999), что дает возможность назначать 1 раз в неделю без потери эффективности. При сравнительной оценке, ПЕГАСИС действительно улучшает степень ответной вирусологической реакции, позволяет добиться стабильного положительного ответа на лечение в 5 раз выше, но побочные эффекты и показатели отмены являются аналогичными традиционным схемам альфа-интерферона.

Перечень противопоказаний к противовирусной терапии весьма обширен: это сердечно- сосудистые, психо-неврогические нарушения, аутоиммунные заболевания и аутоиммунные нарушения при хронических вирусных гепатитах, циррозы печени, алкоголизм, наркомания, высокий уровень вирусемии, также наличие НСV-мутантов, мужской пол, пожилой возраст, длительное инфицирование, гранулы железа в клетках печени, холестаз, низкий цветной показатель, и, особенно важно, наличие резистентности к терапии альфа-интерферонами 1 генотипа вируса и высокая вероятность формирования ХГС. Таких пациентов, к сожалению, большинство, и оставлять их без лечения нельзя.

Кроме того, существует много осложнений противовирусной программы: узелковый периартериит, пирогенные реакции, дисплазия и узловые образования щитовидной железы, депрессивные состояния, приводящие к суициду, лейко- и тромбоцитопения, диарея.

Дискутабельным является вопрос тактики ведения больных с персистентной формой ХГС, характеризующейся нормальным уровнем трансаминаз и наличием РНК, что, вероятно, свидетельствует о поражении других органов и наличия в макрофагах вируса.

Учитывая массу противопоказаний и серьезных осложнений противовирусной программы, необходимой и актуальной задачей является поиск новых эффективных и безопасных средств лечения острых и хронических вирусных гепатитов.

В настоящее время разрабатываются препараты, направленные на стимуляцию иммунного ответа и противовирусных процессов в инфицированной клетке: испытывается препарат VХ-497, аналогичный рибаверину, но эффективнее его для моно- и комбинированной терапии. Также перспективны результаты применения цитокина интерлейкина 2 при лечении ХГС (Schlaak.1999). Вводится в практику препарат максамин, влияющий на продукцию цитокинов и формирование Т- клеточного иммунитета. К новому поколению препаратов относится гептазим, подавляющий размножение в культуре клеток, связываясь с консервативной областью РНК НСV любого генотипа и расщепляя ее. Сконструирован вектор, целенаправленно доставляющий рибозимы в гепатоциты. На стадии эксперимента находится препарат ISIS -14803, нарушающий связывание РНК НСV с рибосомами и препараты,подавляющие протеазную активность белка M83, обеспечивающую в процессе размножения нарезание вирусных белков, и геликазную активность белка NS-3, отвечающую за копирование РНК. Разрабатываются профилактические и терапевтические вакцины и вирус-специфические иммуноглобулиновые препараты.

К сожалению, выработка "золотого стандарта" не оправдала ожиданий: жесткий отбор пациентов, низкий процент ответа, высокая экономическая стоимость, наличие противопоказаний и часто необратимых осложнений, а также, отсутствие стойкой ремиссии и частый рецидив через 6 месяцев после лечения, увеличение количества мутаций при использовании новых препаратов и длительные дискуссии по поводу лечения ХВГ с персистентной фазой,- все это приводит к необходимости поиска альтернативного лечения.

С этих позиций, единственной терапией, обладающей многокомпонентностью и возможностью строгой индивидуализации, -является фитотерапия, ингибирующая репликацию вируса, стимулирующая выработку эндогенного интерферона за счет содержания полисахаридов. Растительные препараты являются индукторами интерферона и усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, стимулируют функции естественных киллеров (Погорельская Л.В. , Корсун В.Ф., Турьянов МХ.1998) Основываясь на традиционных принципах фитотерапии, созданы препараты нового направления фитохитодезы -комплексные препараты из водорастворимой формы очищенного пищевого хитозана (хитодез) и сухого экстракта сборов трав гепатозащитного действия. Сборы подобраны соответственно патогенетическим механизмам.

Хитозан и биологически активные вещества трав усиливают взаимное действие, в частности, антиоксидантное, иммуномодулирующее, комплексообразующее действия, способность регенерации гепатоцитов. Не исключается противовирусное действие за счет наличия фитолектинового комплекса, препятствующего посадке вируса на ходом в цирроз. Растения обладают гормоноподобным действием (Погорельская Л. В. и др.,1998), что определяет необходимость их применения при выраженных аутоиммунных реакциях, предотвращают затяжное, рецидивирующее течение и замедляет хронизацию процесса.

В ходе инфекционного процесса значительно нарушаются метаболические функции печени, поэтому, целесообразно, назначение витаминов, микроэлементов, препаратов калия для синтеза белка (Погорельская Л.В. и др.,19 98). Кроме того, необходимо использование растительных препаратов с гепатопротекторным, протеолитическим, регенерирующим, холеспазмолитическим действиями. Фитохитодезы отвечают этим требованиям и обладают разноплановым действием.

Но помимо фитохитодезов целесообразно включение в схему лечения препарата, обладающего метаболическим действием. В этом аспекте нами был выделен препарат "Флоравит-Э", представляющий собой грибной экстракт из биологически активных субстанций метаболитов: фосфолипидов, ферментов, полисахаридов, убихинонов, витаминов. Основное свойство "Флоравит-Э" -восстановление структуры и функции поврежденных рецепторов биологических мембран клеток за счет фосфолипидов, которые являются основными строительными субстратами клеточной мембраны и, к тому же, обуславливают с холестерином ее текучесть. Мембранная текучесть определяется соотношением ФЛ и холестерина: чем больше ФЛ, тем выше текучесть. Текучесть мембран гепатоцитов является ключевым фактором в регулировании образования желчи. Нарушение функционирования мембран в ряде случаев сопровождается синдромом внутрипеченочного холестаза (Горбаков В.В. и др.,1998). Кроме того, ФЛ входят в состав рецепторов клеток и участвуют в образовании вторичных месенжеров простациклинов, лейкотриенов, простагландинов и ц-АМФ в мозге, печени, плазме крови, что, соответственно, улучшает микроциркуляцию органов и тканей.

Также перспективно, что при участии сериновых ФЛ образуются полноценные лейкоциты, в т.ч., лимфоциты Т и В, и активируется образование эндогенных интерферонов, интерлейкинов, что обеспечивает активацию В -лимфоцитов и нормализацию уровня сывороточных иммуноглобулинов G.

Лецитиновые ФЛ "заштопывают" структуры мембран клеток печени, что, соответственно, нормализует биосинтетическую активность печени и отражается в нормализации показателей цитолитического и холестатического синдромов и нормализации биохимических показателей.

Полисахариды грибного экстракта активируют образование макрофагами интерферона, интерлейкинов, фактора некроза опухоли. Есть вероятность, что содержащиеся в составе ферменты РНК-аза, ДНК-аза нарушают построение нуклеиновых структур вирусов, расщепляют их оболочку, а ферменты протеазы и коллагеназы, растворяя соединительную ткань, тем самым препятствуют хронизации острых вирусных гепатитов. В дополнение к выше описанному, препарат стимулирует выработку эндогенных опиоидных нейромедиаторов: энкефалинов и эндорфинов, что способствует улучшению психического статуса больного. Таким образом, основополагающий механизм действия "Флоравита-Э" -активация интерфероно-генеза и других цитокинов, ингибирование протеолиза, мембраностабилизирующее, репаративное и возможное противовирусное действие. Грибной экстракт является сбалансированной комплексной восстановительной терапией рецепторов и метаболической поддержкой организма человека и рекомендуется использование его с растительными антиоксидантными препаратами, субстанциями, содержащими метилирующие агенты.

Учитывая многоплановость действия "Флоравита-Э" и фитохитодезов, обеспечивающего всю патогенетическую программу, в т.ч. индукцию интерфероногенеза и метаболическую коррекцию, ожидалось уменьшение РНК -вирусной нагрузки, приводящее к длительной ремиссии и предотвращению развития фиброза.

Изучение клинической эффективности комплексного применения "Флоравита-Э" и фитохитодезов пациентам с ХВГС проводилось в течение 1,5 лет.

Клиническая эффективность препаратов оценивалась по уменьшению интоксикационного, холестатического синдромов, нормализации биохимических показателей АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочной фосфатазе, билирубину, серо-конверсии маркеров, уровня виремии. Отмечена хорошая переносимость препаратов, значительное улучшение самочувствия, в том числе проблемных пациентов, уменьшение признаков интоксикации, достоверно быстрее темпы снижения биохимических показателей, в частности билирубина общего, прямого, щелочной фосфатазы, что свидетельствовало о более быстром купировании синдромов интоксикации, цитолиза, холестаза. Выявились 2 группы пациентов: одна с достоверно положительной реакцией на прием препаратов, у другой группы с исходной патологией желчевыводящей системы отмечалось первоначальное повышение билирубина и щелочной фосфотазы, корректированное снижением дозы "Флоравита -Э" и присоединением солянки холмовой.

При изучении динамики маркеров у части пациентов уменьшилась RNA- вирусная нагрузка. У других отмечена элиминация вируса и нормализация интерферонового статуса. Предварительные результаты показали улучшение общего состояния у 90% пациентов: улучшение аппетита, уменьшение и исчезновение тошноты, отрыжки, уменьшения тяжести и боли в области печени, депрессии, появление активного отношения к жизни и перспективе лечения, улучшение качества жизни. Получение обнадеживающих результатов использования "Флоравита-Э" и фитохитодезов требует дальнейшего изучения, подбора дифференциальных схем лечения и комплектации с фитопрепаратами, длительного наблюдения за больными ХВГС с исследованием морфологии печени.